Adv Sci（IF=14.3）广东省人民医院王坤等团队：基于纵向MRI的多模态方法预测乳腺癌病理完全缓解与B细胞浸润

01文献学习本次分享的文献是由广东省人民医院王坤等团队联合南方医科大学、浙江大学附属杭州中医院、汕头大学医学院附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、南京医科大学附属淮安第一医院等12家医疗中心于2025年2月在《Advanced Science》中科院1区topIF14.3上发表的研究”Longitudinal MRI-Driven Multi-Modality Approach for Predicting Pathological Complete Response and B Cell Infiltration in Breast Cancer“即基于纵向MRI的多模态方法预测乳腺癌病理完全缓解与B细胞浸润该研究构建了一种基于纵向MRI的空间生境放射组学模型结合临床参数、转录组学和单细胞RNA测序数据用于预测乳腺癌新辅助治疗后的病理完全缓解并揭示其与肿瘤免疫微环境中B细胞浸润的关联。创新点①纵向多时点MRI分析结合治疗前与治疗中期MRI影像动态捕捉肿瘤异质性演变突破传统单时点模型局限。②空间栖息地放射组学将肿瘤划分为多个功能亚区并提取特征更精细地表征肿瘤内部结构与功能差异。③影像-多组学融合建模整合放射组学、转录组与单细胞测序数据揭示影像特征与B细胞浸润等免疫微环境的生物学关联。临床价值①无创精准预测pCR提供高精度、非侵入性的pCR预测工具辅助临床决策有望提升治疗个体化水平。②指导治疗策略调整早期识别治疗响应差异可动态调整新辅助治疗方案避免无效治疗与过度治疗。③推动免疫微环境研究模型关联B细胞浸润与影像特征为免疫治疗响应评估提供新视角与潜在生物标志物。图 2研究设计与工作流程概述模块A治疗时间线与队列12个机构的患者分为训练队列n431和三个验证队列n1825均收集术前pre-NAT和术中mid-NATMRI术后进行组织学分析。模块B肿瘤异质性分析NAT前后分别对肿瘤亚区域进行空间异质性分析明确治疗过程中肿瘤内部的动态变化。模块C特征提取与模型构建提取肿瘤的强度、形状、纹理、小波特征经ICC可重复性检验、Mann-Whitney U检验筛选与pCR相关特征、Spearman分析去共线性、LASSO算法特征选择构建Clinical-SHR和Clinical-TR模型并进行性能对比。模块D验证与多组学分析通过多中心验证、转录组分析、单细胞聚类分析验证模型临床有效性并解析生物学关联。模块E免疫细胞关联展示B细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等免疫细胞与模型特征的潜在关联。02研究背景及目的研究背景乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤其发病率持续上升。新辅助治疗已成为早期高风险及局部晚期乳腺癌的一线治疗方案而病理完全缓解是评估新辅助治疗效果的关键指标与保乳手术成功率和患者生存率密切相关。然而由于肿瘤异质性的广泛存在患者对治疗的反应差异显著病理完全缓解率仅为35%–60%这使得准确预测治疗反应成为临床实践中的重要挑战。传统的预测方法依赖肿瘤大小、分级和受体状态等临床病理特征但往往缺乏足够的精准度。乳腺磁共振成像因其对肿瘤形态和范围的全面评估能力成为监测治疗反应的首选工具尤其是动态增强成像和功能成像技术的应用进一步拓展了其价值。近年来影像组学通过从医学图像中提取定量特征为肿瘤异质性的量化提供了新途径。然而传统影像组学多基于全肿瘤分析无法充分捕捉肿瘤内部的亚区域差异限制了其对异质性的完整描述。空间生境影像组学通过将肿瘤划分为不同生物学特征的亚区域如高代谢区、交界区和边缘区能够更精细地反映肿瘤内部的空间异质性。目前多数研究仍依赖于单时间点成像未能充分考虑治疗过程中肿瘤的动态变化且缺乏与分子数据的深度整合。因此开发一种能够整合多时间点成像特征与多组学数据的新型预测模型具有重要的临床与科学意义。研究目的本研究旨在开发一种基于纵向磁共振成像的非侵入性多模态模型以预测乳腺癌患者新辅助治疗后的病理完全缓解。具体而言研究通过整合治疗前和治疗中多个时间点的MRI图像提取并比较传统影像组学特征与空间生境影像组学特征构建并验证能够更准确预测病理完全反应的机器学习模型。研究进一步结合转录组学和单细胞RNA测序数据深入探讨模型背后的生物学机制特别是其与肿瘤免疫微环境的关联尤其是B细胞浸润在治疗反应中的作用。通过在多中心、大样本的队列中进行训练与验证研究评估了模型在不同分子亚型如HER2阳性、HR/HER2-阴性、三阴性乳腺癌和临床分期中的稳健性。最终该研究不仅为临床提供了一种个性化、非侵入性的预测工具有望指导治疗决策并提高保乳手术比例还通过多组学整合揭示了影像特征与免疫活性之间的生物学联系为理解肿瘤异质性与治疗反应的关系提供了新的视角。03数据和方法研究数据研究对象2015年7月-2023年4月期间12个中心接受NAT并手术的2279例乳腺癌患者。队列划分训练集431例来自中心I外部验证集1848例来自中心II-XII免疫治疗队列88例接受新辅助免疫治疗的三阴性乳腺癌患者多组学队列165例含142例转录组数据、23例单细胞RNA-seq数据关键数据影像数据术前pre-NAT和术中mid-NATMRI扫描含动态对比增强序列经预处理偏置场校正、插值标准化等。临床病理数据年龄、肿瘤大小、临床分期cT/cN、激素受体ER/PR、HER2状态、Ki-67指数、绝经状态等。结局指标术后病理评估的pCR状态ypT0/isN0乳腺和腋窝淋巴结无浸润癌。图 1患者纳入与排除流程图三大研究子任务①构建并验证预测NAT后病理完全缓解pCR的多模态系统n2026②跨免疫治疗队列验证三阴性乳腺癌pCR预测效果n88③多组学分析转录组单细胞RNA-seq解析模型生物学基础n165。技术方法1肿瘤亚区域划分采用k-means聚类Calinski-Harabasz指数确定最优聚类数将肿瘤分为3个生境高代谢亚区Region I高血管密度和代谢活性交界亚区Region II中等血管密度过渡区边缘亚区Region III缺氧/坏死区。2特征提取与筛选特征类型传统放射组学全肿瘤的形状、强度、纹理、小波特征和空间生境放射组学各亚区域的上述特征共9784个初始特征。筛选流程ICC检验ICC0.8保留高可重复性特征Mann-Whitney U检验p0.05筛选与pCR相关特征Spearman相关分析r0.9去除多重共线性LASSO回归筛选最优特征子集。3模型构建单时间点模型Pre-NAT TR、Pre-NAT SHR、Mid-NAT TR、Mid-NAT SHR基于XGBoost算法。多模态模型Clin-SHR整合Pre-NATMid-NAT SHR特征与临床参数cT分期、HER2/ER状态Clin-TR整合Pre-NATMid-NAT TR特征与上述临床参数。4多组学分析转录组分析差异表达基因DEG筛选、基因集富集分析GSEA、免疫细胞浸润指数MCPcounter。单细胞RNA-seq分析细胞聚类UMAP可视化、细胞类型注释基于标志物基因、细胞比例比较观察/预期比值Ro/e。5统计分析计量资料用中位数四分位距描述组间比较用Kruskal-Wallis检验计数资料用频数百分比描述组间比较用Fisher精确检验或χ²检验模型性能评估AUC、灵敏度、特异度、决策曲线分析DCA04实验结果1模型性能多模态模型优于单时间点模型和传统放射组学模型Clin-SHR在外部验证集AUC0.863灵敏度77.1%、特异度83.4%显著高于Clin-TRAUC0.808免疫治疗队列AUC0.813灵敏度95.5%、特异度63.6%多组学队列AUC0.888灵敏度91.3%、特异度86.3%。决策曲线分析Clin-SHR在阈值概率30%-82%范围内净获益最高。2模型稳健性亚组分析显示Clin-SHR在不同分子亚型HER2AUC0.84HR/HER2-AUC0.86TNAUC0.86和临床分期II期AUC0.86III期AUC0.84中均保持稳定性能。3生物学关联GSEA分析高Clin-SHR分数患者富集免疫反应、染色体组织等通路免疫反应通路NES3.7p0.001。免疫细胞关联SHR特征与B细胞浸润呈强相关r0.15-0.3与T细胞、细胞毒性淋巴细胞呈中等相关。单细胞分析高Clin-SHR组B细胞比例显著升高Ro/e1.53 vs 低分组0.46p0.029B细胞标志物基因IGHM、IGHG1、CD19表达上调B细胞受体信号通路富集。图 3不同队列中模型性能的ROC曲线与校准曲线图 4特征相关性矩阵与混淆矩阵图 5放射组学特征与免疫景观的关联建立“影像特征-免疫细胞-生物学通路”的关联为模型提供生物学解释。图 6高低Clin-SHR组免疫细胞组成差异图 7B细胞浸润的综合分析通过“案例通路评分”三重证据确立B细胞浸润是模型预测pCR的核心生物学基础。05研究结论本研究提出并验证了一种纵向MRI驱动的多模态模型通过整合空间生境放射组学、转录组学及单细胞RNA测序数据成功预测了乳腺癌患者在新辅助治疗NAT后的病理完全缓解pCR。研究纳入2279例多中心患者构建的Clin-SHR模型结合临床参数与多时间点空间生境特征在外部验证、免疫治疗及多组学队列中均表现优异曲线下面积AUC分别达0.863、0.813和0.888显著优于传统全肿瘤放射组学模型。模型不仅在不同分子亚型与临床分期中表现稳健还通过多组学分析揭示了其生物学基础高模型评分与肿瘤免疫微环境中B细胞浸润显著相关且B细胞相关信号通路活跃提示影像特征可无创反映免疫活性状态。该研究为乳腺癌NAT疗效预测提供了高精度、可解释的多模态工具有望指导个体化治疗并提升保乳手术率但仍需前瞻性临床试验进一步验证其广泛适用性。参考文献Huang YH, Shi ZY, Zhu T, Zhou TH, Li Y, Li W, Qiu H, Wang SQ, He LF, Wu ZY, Lin Y, Wang Q, Gu WC, Gu CC, Song XY, Zhou Y, Guan DG, Wang K. Longitudinal MRI-Driven Multi-Modality Approach for Predicting Pathological Complete Response and B Cell Infiltration in Breast Cancer. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(12):e2413702. doi: 10.1002/advs.202413702.